장내 미생물 탄수화물 대사는 인슐린 저항성에 기여합니다

네이처(2023)이 기사 인용

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인슐린 저항성은 대사증후군과 제2형 당뇨병의 기본 병태생리학입니다1,2. 이전의 메타게놈 연구에서는 장내 미생물군의 특성과 인슐린 저항성에서 주요 영양소 대사에 대한 역할을 설명했습니다3,4,5,6,7,8,9. 특히, 공생체의 탄수화물 대사는 숙주의 전체 에너지 추출의 최대 10%를 기여하여 비만과 당뇨병 전증의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었습니다3,4,6. 그럼에도 불구하고 기본 메커니즘은 불분명합니다. 여기서 우리는 인간의 포괄적인 다중 오믹스 전략을 사용하여 이 관계를 조사합니다. 우리는 편향되지 않은 대변 대사체학을 메타유전체학, 숙주 대사체학 및 전사체학 데이터와 결합하여 인슐린 저항성에 대한 미생물군집의 관련성을 프로파일링합니다. 이러한 데이터는 대변 탄수화물, 특히 숙주가 접근할 수 있는 단당류가 인슐린 저항성을 가진 개체에서 증가하고 미생물 탄수화물 대사 및 숙주 염증성 사이토카인과 관련이 있음을 보여줍니다. 우리는 탄수화물 대사의 뚜렷한 패턴을 보여주는 인슐린 저항성 및 인슐린 민감성과 관련된 장내 세균을 식별하고, 인슐린 민감성 관련 박테리아가 마우스 모델에서 인슐린 저항성의 숙주 표현형을 개선한다는 것을 입증합니다. 인슐린 저항성의 숙주-미생물 관계에 대한 포괄적인 관점을 제공하는 우리의 연구는 미생물군에 의한 탄수화물 대사의 영향을 밝혀 인슐린 저항성을 개선하기 위한 잠재적인 치료 목표를 제시합니다.

우리는 연례 건강 검진을 위해 모집된 20세에서 75세(평균 연령, 61세) 사이의 306명(남성 71%)을 분석했습니다(확장 데이터 그림 1a). 당뇨병 진단을 받은 개인은 고혈당증의 장기적인 영향을 피하기 위해 제외되었습니다5,6. 결과적으로, 우리 연구에는 당뇨병과 비만에 대한 대부분의 이전 메타게놈 연구와 비교하여 상대적으로 건강한 개인이 포함되었습니다5,6,7,8,11,12; 중앙값(사분위간 범위(IQR)) 체질량지수(BMI)와 당화혈색소(HbA1c)는 각각 24.9kgm-2(22.2~27.1kgm-2)와 5.8%(5.5~6.1%)였습니다(보충 표 1). 본 연구에서 분석된 주요 임상 표현형은 인슐린 저항성(IR)이었으며, 이는 IR(HOMA-IR) 점수가 최소 2.5 이상인 항상성 모델 평가로 정의했습니다(참조 13). 우리는 또한 대변 대사산물과 IR 관련 병리인 대사증후군(MetS) 사이의 연관성을 분석했습니다. IR과 MetS의 임상 특성은 혈압과 성비를 제외하고는 크게 겹쳐졌으며 IR과 정상 인슐린 감수성 (IS) 사이에는 차이가 없었습니다 (보충 표 1). 두 개의 질량 분석기(MS) 기반 분석 플랫폼을 사용한 비표적 대사체 분석은 각각 195개와 100개의 주석이 달린 대변 및 혈장 친수성 대사산물과 2,654 및 635개의 주석이 달린 대변 및 혈장 지질 대사산물을 식별했습니다(확장 데이터 그림 1a). 미생물 기능의 전반적인 차이를 확인하기 위해 대변 대사 산물과 예측 유전자를 각각 공동 풍부 그룹 (CAG)과 KEGG 범주로 요약했습니다 (확장 데이터 그림 1b). 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 전사체 정보는 전사 시작 부위 분해능에서 유전자 발현을 측정할 수 있는 유전자 발현의 캡 분석(CAGE) 방법을 사용하여 얻었습니다.

대변 ​​샘플의 오믹스 데이터가 어떻게 IR을 예측할 수 있는지 조사하기 위해 먼저 Random-Forest 분류기를 기반으로 ROC(수신기 작동 특성) 곡선의 AUC(곡선 아래 면적)를 비교했습니다. 모델에 대한 예측 변수는 대변 16S, 대사체, 메타게놈 및 병합된 데이터 세트(보충 표 2)의 최소 중복 최대 관련성 알고리즘을 사용하여 선택되었습니다. 우리는 대변 대사체 데이터의 선택된 특징이 일반적으로 IR 예측에서 16S 및 메타유전체학의 특징을 능가한다는 것을 발견했으며(그림 1a), 이는 대변 대사체학이 IR 병인을 연구하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다.